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    iScience:清華大學魯白團隊開發一種新型精神分裂癥動物模型

    精神分裂癥(Schizophrenia)是一種極具破壞性的精神疾病,不僅給患者帶來嚴重痛苦,也是巨大的社會和經濟負擔。精分病人具有陽性癥狀(妄想、思維和言語紊亂)、陰性癥狀(缺乏情感、無社會性和動機缺乏)和認知功能障礙等三大癥狀。精神分裂癥具有相當大的異質性,一般認為遺傳與環境因素在其發病機制中都起到重要作用。

     

    近年的大規模全基因組關聯分析揭示了很多精分的風險基因,但卻一直沒有找到真正致病的基因。也有一種理論認為,發育時不良環境風險,如缺氧、營養不良等因素是發病的誘因。但是,具體哪些基因和什么樣的環境因素之間相互作用能導致精分,仍然是該領域的一個重大難題。

     

    正因如此,目前上市的藥物都只是治標,沒有一種藥物可以真正全面的緩解三大癥狀,從而達到治療的作用。大多數精分藥物不僅收效甚微,還存在嚴重的副作用。

     

    精分藥物研發的最大障礙之一是缺乏真正能模擬病理特征的動物模型。一個優秀的動物模型,需要具備三個方面的特征:表型模擬(Face Validity),即與人類疾病在表征上相似,包括生化指標、細胞學、病理、行為癥狀等;機理模擬(Construct Validity),即基于人類發病機理構建的;預見性(Predictive Validity),即在該模型是能夠篩選,驗證藥物,預測在病人臨床試驗中的藥物療效。而迄今為止所有的精分動物模型,沒有一種是三方面特征都具有的。另外,動物無法展示幻覺,妄想,意志缺乏。此外,致病因素的異質性也使得轉基因和藥物誘導為主的精分動物模型精分病人的實際情況大相徑庭,未能在藥物研發中起到很好的作用。

     

    隨著對精分認識的不斷加深,目前專家們開始接受所謂“雙重打擊”的假說,即某種遺傳因素(G)環境風險因子(E)的相互作用,最終導致了精分的發病。該假說的難點是找到精分遺傳基因和環境風險因子的組合(G×E)。

     

    清華大學魯白教授提出,腦源性神經營養因子(BDNF)基因的一個亞型和發育中個體所受的傷害性環境壓力的相互作用,是導致精分的一對 G 和 E 的特殊組合。

     

    2022年6月16日,魯白實驗室在Cell子刊 iScience 上發表了題為:Corticosterone antagonist or TrkB agonist attenuates schizophrenia-like behavior in a mouse model combining Bdnf-e6 deficiency and developmental stress 的研究論文,

     

    該論文報道了 Bdnf-e6 和發育中的不良環境壓力的組合,導致了小鼠產生了類精神分裂的行為?;诖?G×E 的組合,開發了一種全新的精分動物模型,并在此模型驗證了兩種潛在藥物的治療策略。

     

    這也是魯白教授團隊繼成功開發了全面模擬人類阿爾茨海默病大鼠模型(AD rat model)之后,又成功開發的一個新的疾病動物模型。

     

    臨床流行病學和全基因組研究表明,BDNF 基因(Bdnf)與精分發病密切相關,但其在精分中起效的具體分子機制尚未明確。其中一個最主要的原因是,Bdnf 具有復雜且罕見的基因結構,共有9個啟動子,可分別啟動其下游9個非編碼外顯子,并通過可變性剪接(Alternative Splicing)的方式連接到第10個編碼 BDNF 蛋白的外顯子上。也就是說,在動物(人)的大腦中,一共有9種不同的 Bdnf mRNAs,但只編碼同一種 BDNF 蛋白。

    究竟哪一種 Bdnf mRNA 是精分的關鍵遺傳因素?

    魯白團隊經過多年努力,用基因敲除技術將9個 Bdnf mRNAs 中與大腦疾病最相關的4個分別敲除,構建了4種小鼠模型(BDNF-e1、BDNF-e2、BDNF-e4和BDNF-e6)。

    圖1:BDNF-e6敲除小鼠的構建策略

    在這項研究中,魯白實驗室發現,敲除第6個 Bdnf mRNA,即 BDNF-e6 的缺陷,很可能是“雙重打擊”中的‘第一次打擊(G)’,而發育過程中的常見的造成環境緊張的因素,如產后缺氧和斷奶后社交隔離,可能是精分的‘第二次打擊(E)’。通過諸多行為學檢測手段,如曠場實驗(Open field test,檢測小鼠在新異環境中的自主行為、探究行為和緊張度)、三箱社交實驗(Three-Chamber test,檢測小鼠的社交能力和對新社交對象的偏好)、前脈沖抑制實驗(Prepulse inhibition test,PPI,檢測小鼠的感覺運動門控功能)、水迷宮(Morris water maze,檢測小鼠的學習記憶能力)等,觀察到對人類精神分裂癥有警示意義的現象:即單獨的BDNF-e6缺陷或者單獨的早期發育過程中的緊張,都不足以引起精分的相關癥狀。

    圖2:“雙重打擊”的精分模型中小鼠的行為缺陷

    而只有兩者的結合,即在 BDNF-e6 缺陷的小鼠發育過程中給與產后缺氧和斷奶后社交隔離,才能造成類似精分的行為。該實驗首次證明基因和環境對于精分癥狀的產生缺一不可,并找到了一對造成精分的關鍵基因(G,BDNF-e6)和環境(E,產后缺氧和斷奶后社交隔離)因素。

    進一步研究表明,上述提及的兩種環境風險因素,即產后缺氧和斷奶后社交隔離,均會導致小鼠血清中應激激素皮質酮(corticosterone)水平的上升。那么,是否給 BDNF-e6 缺陷小鼠長期服用皮質酮,即可取代壓力刺激,誘導類精分行為呢?

    果然,BDNF-e6 缺陷小鼠即使不用缺氧或社交隔離,在長期用皮質酮處理而,也可以表現出明顯的 PPI 缺陷和社交功能障礙。與之相反,野生型小鼠即使長期服用皮質酮,也不能誘發上述障礙。因此,BDNF-e6 缺陷小鼠和皮質酮處理,可以成為一種簡化且有效的精分小鼠模型。上述工作證明了疾病模型應該有的第一和第二特征,即比較全面的展示了精分的各類表征,也在一定程度上模擬了精神分裂癥的發病機理。

    最后,魯白教授團隊還探討了該模型是否可以用于藥效學研究。他們發現模型小鼠注射 TrkB 激活性抗體后,可以激活腦內 BDNF-TrkB 信號通路,并有效地緩解模型小鼠的精分行為,提示 Bdnf 是導致精分的一個相關基因。此外,腹腔注射皮質酮拮抗劑—米非司酮(RU-486),也可翻轉 BDNF-e6 缺陷小鼠中由于壓力刺激而產生的行為缺陷,提示環境壓力刺激通過升高體內皮質酮水平,與 Bdnf 基因缺陷一起誘導精分的發病。未來還需要通過臨床試驗拓展該模型的第三種特征,即驗證在該模型上的藥物實驗,能夠預測在精分病人上的療效。

    這項工作對于精神分裂癥的機理研究,臨床診斷及相關藥物開發,均具有積極意義。首先,這一系列的工作確立了精神分裂癥中至少有一個亞型,是由于 BDNF-TrkB 信號通路的缺陷和發育中的環境壓力刺激共同造成的,揭示了一種新的發病機制。其次,在臨床上可以通過檢測血液中 BDNF 表達量的降低或皮質酮含量的升高,來對精神分裂癥及其亞型的診斷,提供一個新的思路?;诖?,可以開發出一種新型的病人選擇策略,更精準更高效地進行臨床試驗。最后,該工作也為這一類病人提供了增強 TrkB 信號通路和阻斷皮質酮升高等兩種可能的治療方案。

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