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    剔除基因Brm可讓心臟細胞前體細胞轉化為腦細胞前體細胞

      想象一下,你正在烤一個蛋糕,但你的鹽用完了。即使缺少了這種原料,面糊看起來還是像蛋糕面糊,所以你把它塞進烤箱,掰著手指頭,期望最后能做出和普通蛋糕差不多的東西。相反,你在一小時后回來時發現一塊完全熟透的牛排。

      這聽起來像是一個惡作劇,但是在一項新的研究中,來自美國格拉斯通研究所的研究人員發現這種令人震驚的轉變確實發生在培養皿中的小鼠干細胞上。他們發現僅剔除一個基因就可讓注定要成為心臟細胞的干細胞突然變成了腦細胞的前體細胞。他們的偶然觀察顛覆了他們對干細胞如何轉化為成體細胞并在成熟時保持其身份的認識。相關研究結果于2022年1月26日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Brahma safeguards canalization of cardiac mesoderm differentiation”。


      論文共同通訊作者、格拉斯通心血管疾病研究所主任Benoit Bruneau博士說,“這確實挑戰了干細胞一旦走上開始分化為心臟細胞或腦細胞的路徑后如何保持該路徑不變的基本概念?!?br />
      沒有回頭路可走

      胚胎干細胞是多能的--它們有能力分化或轉化為完全形成的成年身體中的每一種類型的細胞。但干細胞要產生成體細胞類型,需要很多步驟。例如,在成為心臟細胞的道路上,胚胎干細胞首先分化為中胚層,這是最早的胚胎中發現的三種原始組織之一。再往下走,中胚層細胞形成骨細胞、肌肉細胞、血管細胞和跳動的心臟細胞。

      人們普遍認為,一旦一個干細胞開始沿著這些路徑中的一條分化,它就不能回頭選擇不同的命運。

      Bruneau說,“幾乎每一個談論細胞命運的科學家都會使用沃丁頓景觀(Waddington landscape)的圖片,它看起來很像一個滑雪勝地,不同的滑雪斜坡下降到陡峭、分離的山谷中。如果一個細胞處于深谷中,它就不可能跳到另一個完全不同的谷中?!?br />
      十年前,格拉斯通研究所高級研究員山中伸彌博士發現了如何將完全分化的成體細胞重編程為誘導性多能干細胞(ips)。雖然這并沒有賦予細胞在不同山谷間跳躍的能力,但它確實像滑雪纜車一樣回到了分化景觀的頂部。

      此后,其他研究人員已發現,在正確的化學線索下,一些細胞可以通過一種稱為“直接重編程”的過程轉化為密切相關的細胞類型---就像在相鄰的滑雪道之間穿過樹林的一條捷徑。但在這些情形下,沒有一個細胞能在截然不同的分化路徑之間自發跳躍。特別是,中胚層細胞不能成為腦細胞或腸道細胞等親緣關系較遠的細胞類型的前體細胞。

      然而,在這項新的研究中,Bruneau和他的同事們發現,令他們驚訝的是,心臟細胞前體細胞在缺乏一種稱為Brahma的蛋白的情形下確實可以直接轉化為腦細胞前體細胞。

      令人驚訝的觀察

      這些作者研究了蛋白Brahma在心臟細胞分化中的作用,因為他們在2019年已發現,它與其他與心臟形成有關的分子一起發揮作用。

      在放置到培養皿里的小鼠干細胞中,他們使用CRISPR基因組編輯方法關閉了基因Brm(一個產生蛋白Brahma的基因)。他們注意到,這些干細胞不再分化成正常的心臟細胞前體細胞。

      論文第一作者、Bruneau實驗室研究員Swetansu Hota博士說,“經過10天的分化,所產生的細胞有節奏地跳動;它們顯然是心臟細胞。但是如果缺乏Brahma,就只有一團惰性的細胞。根本沒有跳動?!?br />
      經過進一步的分析,Bruneau團隊意識到所產生的細胞不跳動的原因是移除Brahma不僅關閉了心臟細胞所需的基因,而且還激活了腦細胞所需的基因。心臟細胞前體細胞如今變成腦細胞前體細胞。

      這些作者隨后跟蹤了分化的每一步,并意外地發現這些細胞從未返回到多能性狀態。相反,這些細胞在干細胞分化路徑之間的跳躍比之前觀察到的要大得多。

      Bruneau說,“我們看到的是,位于沃丁頓景觀的一個山谷中的細胞在適當的條件下可以跳到不同的山谷中,而不需要先乘纜車回到頂部?!?br />
      對疾病的啟示

      雖然實驗室培養皿中的細胞細胞和整個胚胎中的細胞環境有很大不同,但是這些作者的觀察結果對細胞健康和疾病有借鑒意義?;駼rm的突變與先天性心臟病和涉及大腦功能的綜合征有關。該基因還與幾種癌癥有關。

      Bruneau說,“如果移除Brahma可以在培養皿中把中胚層細胞(如心臟細胞前體細胞)變成外胚層細胞(如腦細胞前體細胞),那么基因Brm的突變也許讓一些癌細胞有能力大規模改變它們的遺傳程序?!?br />
      他補充說,這些發現在基礎研究層面上也很重要,因為它們可以闡明細胞在心力衰竭等疾病環境中如何改變它們的特性,并用于開發再生療法,比如通過誘導新的心臟細胞產生。

      Bruneau說,“我們的研究還告訴我們,分化路徑比我們想象的要復雜和脆弱得多。對分化路徑的更好了解也可以幫助我們理解先天性心臟缺陷和其他部分上因分化缺陷而引發的缺陷?!?br />
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