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    Cancer Immunol Res:新型藥物組合或能激活機體的自然殺傷性細胞免疫力來破壞癌細胞

    大部分激活免疫系統的皮膚癌藥物都能通過誘導T細胞攻擊腫瘤來發揮作用,但當T細胞被激活時間太久時,其就會損耗并停止工作。

    近日,一篇發表在國際雜志Cancer Immunology Research上題為“Targeting WEE1/AKT Restores p53-Dependent Natural Killer–Cell Activation to Induce Immune Checkpoint Blockade Responses in "Cold" Melanoma”的研究報告中,來自賓夕法尼亞州立大學醫學院等機構的科學家們通過研究發現,當T細胞不再發揮作用時,另一種類型的免疫細胞(自然殺傷細胞)或許就會被用來填補空缺,也可能會重新振作T細胞來攻擊黑色素瘤。文章中,研究人員識別出了一種特殊的藥物組合策略,其或能激活小鼠機體中自然殺傷細胞所介導的免疫力,單一制劑目前在臨床中正在使用但其并未聯合使用,且這種新型藥物組合必須被證明能在人類機體中有效使用。

    圖片來源:攝圖網

    研究者Gavin Robertson表示,由于多種因素影響,在黑色素瘤患者中往往很難實現長期有效的治療,其中的一種原因包括T細胞的耗竭,當癌癥患者利用藥物來治療增強其機體中T細胞所介導的免疫力時,這種情況或許就會隨著時間延續而發生;如果T細胞所介導的免疫力不再發揮作用,那么切換成為這種激活自然殺傷細胞所介導的免疫力的通路或許可能是一項重大的研究進展。

    研究者解釋道,自然殺傷性細胞在實體瘤中可能是缺乏的,這或許是由于吸引其進入腫瘤的信號的限制所致,一旦進入腫瘤后期就會被激活,同時腫瘤中也會出現一般的免疫抑制微環境,目前研究人員迫切需要開發出新型療法來增加自然殺傷性細胞的浸潤或者在腫瘤中被激活。作為基因組的守護者,p53基因就是一類負責抑制腫瘤發生的特殊蛋白,然而,黑色素瘤細胞能通過產生鼠雙微體基因蛋白(MDM proteins,Murine Double Minute proteins)來對抗這種攻擊,從而就能阻礙p53蛋白的活性并預防這一途徑再次被激活。

    目前有研究證據表明,恢復腫瘤細胞中的p53信號或會導致腫瘤中自然殺傷性細胞的浸潤以及激活,然而研究表明,為了恢復p53的腫瘤抑制活性而靶向作用MDM蛋白的藥物或許具有一定的毒性。相反,靶向作用名為AKT和WEE1的一組不同的蛋白或許潛在無毒性,且能作為一種新方法來增加p53的活性;與MDM蛋白一樣,AKT和WEE1蛋白在80%的黑色素瘤中都處于過度表達狀態,且其與MDM蛋白在阻斷p53途徑激活過程中扮演著關鍵角色;研究者發現,靶向作用AKT和WEE1或許能逆轉對MDM蛋白的影響,當利用MDM抑制劑時,其或許會以一種不會發生的方式來重新激活p53通路,因此,其效應就是更好地激活p53途徑,且并不會觀察到使用MDM抑制劑時所表現出的毒性效應。

    這項研究中,研究人員測試了兩種阿斯利康公司所生產出的兩種癌癥藥物capivasertib (AZD5363,能抑制AKT的功能)和adavosertib (MK1775,能抑制WEE1的功能)激發自然殺傷細胞免疫反應的能力,他們利用培養中的小鼠黑色素瘤細胞開展第一項試驗,首先將細胞與不同濃度的兩種藥物混合孵育24小時,隨后加入自然殺傷性細胞并評估剩下的健康黑色素瘤細胞的數量。研究者Robertson表示,利用藥物capivasertib和adavosertib同時抑制AKT和WEE1的功能或許能協同減少黑色素瘤細胞的增殖,并增加自然殺傷性細胞所介導的黑色素瘤細胞的死亡,相比之下,單獨抑制這些蛋白或許并不能有效引起自然殺傷細胞的反應。

    圖片來源:https://aacrjournals.org/cancerimmunolres/article-abstract/10/6/757/699031/Targeting-WEE1-AKT-Restores-p53-Dependent-Natural?redirectedFrom=fulltext

    隨后研究人員在攜帶黑色素瘤的活體小鼠中進行了類似的研究,結果發現,相比對照組而言,藥物組合或能將腫瘤提及減少大約80%,此外,這種藥物組合對于動物機體并無毒性作用。重要的是,科學家們不僅確定了能有效抵御黑色素瘤的藥物,還確定了藥物的作用機制;結果發現,這些藥物能抑制AKT和WEE1,反過來還會導致p53途徑活性的恢復并增加自然殺傷性細胞浸潤腫瘤的能力,這或許是因為藥物改變了腫瘤細胞表面的特性,以及腫瘤細胞能產生特殊因子并將自然殺傷細胞吸引到腫瘤中且對其進行激活。研究者說道,當利用這些藥物來吸引自然殺傷細胞進入腫瘤時,自然殺傷細胞也會吸引T細胞,而這些T細胞的活性隨后就會利用一種名為檢查點抑制劑的額外制劑所誘導,利用這種方法,研究人員就能完全消除小鼠機體中的腫瘤。

    在此之前,利用藥物來誘導自然殺傷細胞所介導的免疫力或許并沒有用于分析對腫瘤的管理,這項研究中,研究人員首次是輩出了一種有效、無毒性的方法來利用藥物激活這類免疫力,從而就會明顯影響癌癥的治療。綜上,本文研究結果表明,對AKT/WEE1通路的抑制或許有望作為一種潛在的療法來通過增強p53所介導的NK細胞依賴性的腫瘤浸潤,來擴展同類領先的抗PD-1療法的應用,同時還能支持轉化這種新方法來進一步改善轉移性黑色素瘤的反應率。

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